苹果酸舒尼替尼胶囊功效

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一、苹果酸舒尼替尼胶囊的药理毒理

药理作用苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。毒理研究重复给药毒性：一项3个月的猴重复给药试验（2，6，12mg/kg/日剂量）研究了药物对雌性生殖系统的影响，12 mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的5.1倍）观察到卵巢变化（卵泡发育下降）；在≥2 mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的0.4倍）观察到子宫变化（子宫内膜萎缩）。在一项9个月的猴重复给药研究中，6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外，还对子宫和卵巢有影响（每日给药0.3， 1.5和6 mg/kg/日剂量，连续给药28天，停药14天，6 mg/kg/日剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD] AUC的0.8倍）。3个月的研究中未明确无毒性效应水平；9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。生殖毒性：虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力，但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药≤5.0 mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0.5，1.5，5.0 mg/kg/日剂量，给药21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日剂量产生的平均AUC约是推荐人用日剂量[RDD] AUC的5倍），然而在5.0 mg/kg剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前，接受了58天剂量为1、3或10 mg/kg/日的舒尼替尼，未发现生殖毒性。舒尼替尼剂量≤10 mg/kg/日时，对生育能力、交配、受孕指数和精子检查（形态、精子数和活动度）都没有影响（10mg/kg剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍）。对生长板开放的弥猴给予≥3个月的舒尼替尼（3个月剂量，2，6，12 mg/kg/日剂量；8个周期剂量，0.3，1.5，6.0 mg/kg/日剂量），根据系统暴露(AUC)推算，剂量大于人用日推荐剂量的0.4倍，观察到长骨体生长板的发育不良。对发育的大鼠连续给予3个月(1.5， 5.0和15.0 mg/kg)或5个治疗周期(0.3， 1.5，和6.0 mg/kg/日)的舒尼替尼，在剂量≥ 5 mg/kg(根据AUC计算，约为RDD的10倍)水平，观察到骨骼异常包括股骨的骺软骨增厚，胫骨骨折增加。此外，在]5 mg/kg的大鼠实验中观察到龋齿发生率增加。长骨体生长部发育不良的发生率和严重程度与剂量相关，停止治疗可以逆转，但牙齿除外。猴连续治疗3个月的实验中未观察到无毒性效应剂量水平，但当间断治疗8个周期时无毒性效应剂量水平为1.5 mg/kg/日。大鼠实验骨骼的无毒性效应剂量水平为≤2 mg/kg/日。遗传毒性和致癌性：对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验（细菌突变[艾姆斯氏试验]、人淋巴细胞染色体畸变）和一项大鼠体内骨髓微核试验，舒尼替尼未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究，但给予H2ras转基因鼠舒尼替尼 0，10，25，75或200mg/kg/日，连续28天时，十二指肠Brunner腺出现肿瘤或异常增生。

二、苹果酸舒尼替尼胶囊的临床试验

在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）患者和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。欧美关键性的支持本品上市的胃肠间质瘤（GIST）临床研究疗效数据胃肠道间质瘤(GIST)研究 A研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼 最佳支持治疗组与安慰剂 最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。该研究中患者以2：1比例随机分配到每日一次口服50mg舒尼替尼组或安慰剂组，服药4周、停药2周，6周为一个治疗周期（4/2给药方案），直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲，安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组，而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。在既往设定的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼组207例，安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和安慰剂组＜65岁的患者分别为69％和72％)、性别（两组男性分别为64％和61％）、种族（两组白人均为88％；亚洲人5％；黑人4％；其余不详）及ECOG体力状态（两组的ECOG评分0：分别为44％和46％；ECOG评分1:分别为55％和52％；ECOG评分2：分别为1和2％）、既往手术治疗（两组分别为94％和93％）、既往放疗（两组分别为8％和15％）。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊马替尼，分别有17％和16％的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展，超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78％和80％。按计划已在149例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点（TTP和PFS）均明显优于安慰剂组，具有显著性统计学意义。在中期分析时总生存期的数据尚未成熟。疗效结果总结于表8， TTP的Kaplan-Meier曲线见图1。研究B研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II期推荐给药方案（4/2给药方案，50 mg，每日一次）后，该研究中55例患者按4/2方案， 50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95%置信区间(3.0， 20.0)]。亚洲胃肠间质瘤（GIST）临床研究疗效数据以下台湾研究数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）临床研究的疗效数据：研究A6181036是一项在胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。在台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）患者中根据RECIST标准进行疗效判断，第2周期的14例可评价患者中，有11例（78.6%）患者为疾病稳定(SD)；另外3例（21.4%）患者出现疾病进展。截至数据分析时，有8例患者完成了4个周期的舒尼替尼治疗。在此8例患者中，有1例(12.5%）患者获得了部分缓解(PR)，4例(50%)患者为疾病稳定，3例(37.5%)患者出现疾病进展；临床获益率(CR PR SD)达到了62.5%。日本人胃肠间质瘤（GIST）临床研究的疗效数据：研究A6181045是在日本进行的一项I/II期临床研究，入选了30例伊马替尼治疗失败或不能耐受的恶性胃肠间质瘤（GIST）患者。30例患者接受舒尼替尼50mg，每天一次，4/2给药方案的治疗，4例（13.3%）患者获得部分缓解，8例（26.7%）患者获得持续超过22周的疾病稳定，临床获益率为40.0%。欧美关键性的支持本品上市的肾细胞癌（RCC）临床研究疗效数据：既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750例患者按照1：1比例随机接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治疗，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。ITT人群包括750例患者，舒尼替尼组和IFN-α组各375例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和IFN-α组＜65岁的患者分别为59％和67％)、性别（两组男性分别为71％和72％）、种族（两组白人分别为94％和91％；亚洲人分别为2％和3％；黑人分别为1％和2％；剩余未报告）及ECOG体力状态（两组ECOG评分0分分别为62％和61％；ECOG评分1分:均为38％；ECOG评分2分：分别为0和1％）、既往肾切除术治疗（两组分别为91％和89％）、既往放疗（两组均为14％）。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78%与80%),其次是淋巴结(分别为58%与53%)和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶(分别为80%与77%)。结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS，且具有显著的统计学意义（见表9和图2）。在每个预先规定的分层因素包括LDH（＞1.5 ULV与≤1.5 ULV），ECOG体力状态评分（0与1分），和既往肾切除术（有与无）的分析中，风险比均有利于舒尼替尼组。舒尼替尼组的ORR更高（见表9）。图 2.既往未经治疗的MRCC研究的PF S的Kaplan-Meier曲线（意向性治疗人群）在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例（32%）患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内（干扰素-α、白介素-2或干扰素-α 白介素-2；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天），依据RECIST或WH O标准，有疾病进展的影像学证据。研究2中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），也评价了缓解持续时间（DR）。研究1和研究2分别入组了106例和63例患者，按4/2给药方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECO G体力状态是可比的。两项研究中86-94%患者为白人，65%为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁，年龄范围为24-87岁。所有患者筛选时的ECOG体力状态评分[2分。研究1和研究2患者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。两项研究总患者人群中，95%的患者组织学上至少有透明细胞的成分。研究1的所有患者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数患者既往接受过肾脏切除手术（总患者人群的97%），研究1要求接受过肾脏切除手术的患者才能入组。所有患者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81%患者有肺转移。研究1中肝转移较常见（为27%，研究2中为16%）；而研究2中骨转移较常见（为51%，研究1为25%）。总患者人群中52%的患者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的患者。研究1和2中的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DR）见表10。研究1中，中心影像学实验室评价有36例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为34.0%(95% CI 25.0， 43.8)。研究2中经研究者评价有23例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为36.5%(95% CI 24.7-49.6)。观察到大部分(]90%)客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内，最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日，36例有效患者中只有9例（25%）出现疾病进展或死亡，目前还无法准确地评价缓解持续时间（DR）。亚洲晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床研究疗效数据：下述台湾研究临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床疗效数据：研究A6181037是在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行的一项开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。根据RECIST标准评价，在22例患者中，有1例（4.5%)患者获得完全缓解(CR)，5例（22.7%）患者获得部分缓解(PR)，8例（36.4%）患者为疾病稳定(SD)；另外2例患者（9%）出现疾病进展，6例（27.3%）患者不可评估。临床获益率（CR PR SD)达到了63.6%.日本人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床疗效数据研究A6181072是一项在日本进行的II期肾细胞癌（RCC）的临床研究（入选了既往未经治疗的21例患者，以及24例既往治疗失败的患者）。既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者接受舒尼替尼50 mg/日，4/2给药方案，4例患者获得疾病缓解；3例既往治疗失败的患者获得缓解。

三、苹果酸舒尼替尼胶囊功效

1、苹果酸舒尼替尼胶囊效果不错，那么苹果酸舒尼替尼胶囊功效有哪些呢？

2、苹果酸舒尼替尼是一个小分子靶向治疗药物，其能对多个受体酪氨酸激酶起到抑制作用。因为很多受体酪氨酸激酶与肿瘤的生长、肿瘤病理性血管的形成以及肿瘤的转移过程密切相关。苹果酸舒尼替尼可以通过对多种受体酪氨酸激酶的抑制，表现出抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、阻止肿瘤细胞转移的作用。

3、因此苹果酸舒尼替尼胶囊适合治疗不能耐受或者对甲磺酸伊马替尼治疗失败的胃肠间质瘤的治疗，晚期肾癌不能手术者，成人进展期的胰腺神经内分泌肿瘤，多处转移或者无手术机会者。

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