恩利(恩利的介绍)

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一、恩利的介绍

恩利（英文商品名为Enbrel，注射用依那西普，Etanercept），是由辉瑞公司研发的一种用于治疗类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）的生物DMARD药物（改善病情的抗风湿药）。属于融合蛋白类肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂，肝肾功能损害的患者或老年患者（≥65岁）无需进行剂量调整。目前恩利在中国被批准用于治疗：（1）中度至重度活动性RA的成年患者，对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的DMARD无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。（2）重度活动性AS的成年患者，对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

二、恩利的注意事项

特别警告曾有使用依那西普发生严重感染（包括脓毒血症和结核病）的报告，一些是致命感染。这些感染是由于细菌、分枝杆菌、真菌，病毒和寄生虫（包括原虫）引起的。也曾有机会致病菌感染的报告（包括军团菌属和利斯塔氏菌属）。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。依那西普和阿那白滞素（Anakinra）联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症的风险增加有关。由于并未证实该联合治疗可以增加临床疗效，因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用。一项在180例标准治疗（包括环磷酰胺和大剂量激素）上加用依那西普的Wegener肉芽肿患者的安慰剂对照研究中，与单用标准治疗相比，加用依那西普组患者的临床症状未改善更佳。依那西普治疗组患者与安慰剂组相比，发生各型非上皮恶性肿瘤更多。不推荐Wegener肉芽肿患者使用依那西普治疗。在一项48例使用依那西普或安慰剂治疗的中度到重度酒精性肝炎住院患者中进行的试验表明，依那西普治疗无效，且治疗6个月后，依那西普治疗组患者的死亡率明显较高。不推荐酒精性肝炎患者使用依那西普治疗。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶（干燥天然橡胶）。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的超敏反应（变态反应）。一般注意事项感染由于依那西普的平均消除半衰期约为70小时（范围：7-300小时），因此在使用依那西普治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。曾有使用依那西普发生严重感染、脓毒血症、结核病和机会致病菌感染（包括侵袭性真菌感染）的报告（参见“不良反应”）。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑（如地方性真菌病）。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。暂无对慢性感染的患者使用依那西普的安全性和有效性评估。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。结核病（TB）已有报告使用TNF抑制剂（包括依那西普）的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的复发或新的感染。在开始使用依那西普治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部X线检查（可以参考当地推荐的方法）。处方医生应注意结核菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用依那西普治疗。在依那西普开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用依那西普后发展为活动性结核感染。使用依那西普过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状，包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用依那西普前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用依那西普治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。应告知患者在使用依那西普治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病（例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热）的体征/症状均应寻求医学指导。乙型肝炎病毒激活曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括依那西普在内的TNF抑制剂治疗时出现乙肝病毒（HBV）激活的报告。有HBV感染风险的患者在开始抗-TNF治疗前，必须对先前HBV感染情况进行评价。尚不明确依那西普和HBV激活的因果关系，已确诊为HBV携带者的患者使用依那西普时，应谨慎使用。如果HBV携带者使用依那西普治疗，应监测HBV感染激活的体征和症状，必要时应采取恰当的治疗。丙型肝炎恶化曾有使用依那西普治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确依那西普和丙型肝炎恶化的因果关系。糖尿病患者的低血糖症曾有患者使用糖尿病治疗药物后使用依那西普治疗出现低血糖症的报告，其中一些患者不得不减少使用抗糖尿病的药物。依那西普和阿那白滞素联合治疗与单独使用依那西普相比，依那西普和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床效果。因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用（参见“药物相互作用”和“不良反应”）。依那西普和阿巴他塞联合治疗在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用。变态反应常有报道与依那西普使用相关的变态反应。变态反应包括血管性水肿和荨麻疹，严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用依那西普并进行适当的治疗。免疫抑制由于肿瘤坏死因子（TNF）可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以TNF抑制剂（包括依那西普）会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。在一项对49名接受依那西普治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。当患者明显暴露于水痘-带状疱疹病毒时应暂停使用依那西普，并应考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明确。恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病实体瘤和恶性血液病（不包括皮肤癌）上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告（参见“不良反应”）。在TNF抑制剂的临床试验中，与对照组相比TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比TNF抑制剂治疗患者的随访期短。上市后观察，使用TNF-抑制剂的患者有患白血病的报告。此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险增加，从而使风险评估更为复杂。就目前所知情况，不能排除TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。对于有恶性肿瘤病史或发生恶性肿瘤但考虑继续治疗的患者，在考虑其使用TNF-抑制剂治疗时应警惕使用。在上市后观察，在使用TNF-抑制剂（包括依那西普）治疗的儿童，青少年和成年（大于22岁）患者中有致命恶性肿瘤（特别是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的报告（起始治疗小于≦18岁）。大概半数的报告是淋巴瘤。此外还包括其他各种恶性肿瘤以及典型的与免疫抑制相关的罕见的恶性肿瘤。不能除外儿童和青少年使用TNF-抑制剂治疗发生恶性肿瘤的风险。皮肤癌曾报告采用TNF抑制剂（包括依那西普）治疗的患者产生黑色素瘤皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。依那西普治疗患者中非常罕见Merkel细胞癌的上市后报告。推荐所有患皮肤癌风险增高的患者进行周期性的皮肤检查。在依那西普的临床试验中综合对照部分的结果发现，与对照组相比依那西普治疗组患者产生NMSC的病例较多，尤其在银屑病患者。疫苗接种依那西普治疗过程中严禁使用活疫苗。尚无接受依那西普治疗的患者由于接受活疫苗而发生二次传播感染的资料。一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，184例成年银屑病关节炎患者在第4周接受了多价肺炎球菌多糖疫苗，多数接受依那西普治疗的银屑病性关节炎患者能对肺炎球菌多糖疫苗产生有效的B细胞免疫应答，但是与未接受依那西普治疗的患者比较，总滴度略低，但少数患者滴度增加2倍，但其临床意义尚不明确。自身抗体形成依那西普治疗可能会产生自身抗体（参见“不良反应”）。血液学反应接受依那西普治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少，非常罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用依那西普治疗时，应谨慎使用。使用依那西普过程中，所有出现血恶液质或感染征兆（比如持续发热、咽喉痛、淤血、出血、苍白）的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查；如果确诊血恶液质，必须停止使用依那西普。中枢神经系统疾病罕见报告依那西普治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变（参见“不良反应”）。另外，有非常罕见的外周脱髓鞘性多发性神经病的报告（包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病）。虽然还没有依那西普用于多发性硬化症患者的临床试验，但其他TNF抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。当对曾经或正患有脱髓鞘疾病的患者或者被认为可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时，应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。在类风湿关节炎患者中进行为期2年的对照临床试验表明，依那西普与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的安全性事件，且依那西普与甲氨蝶呤联合使用的安全性特点与依那西普或甲氨蝶呤单独使用时报告的安全性特点相似。目前正在进行长期联合用药安全性特点的评估。依那西普与其他改善病情的抗风湿药物（DMARD）共同使用时，恩利的长期安全性还未确定。尚未进行依那西普与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。肾和肝功能损害根据药代动力学资料（参见“药代动力学”)，肝或肾功能损害患者无需进行剂量调整；针对这些患者的临床经验有限。充血性心力衰竭充血性心力衰竭（CHF）患者使用依那西普时，医师应特别谨慎。上市后曾有使用依那西普的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。两项用于评价依那西普治疗充血性心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。尽管不是最终结论，但其中一项试验的资料显示使用依那西普治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。酒精性肝炎在一项II期随机安慰剂对照的研究中，对48例患有中度或重度酒精性肝炎的住院病人进行依那西普或安慰剂治疗。结果显示，依那西普治疗无效，并且治疗6个月后，依那西普用药组的死亡率明显较高。所以，不推荐酒精性肝炎病人使用依那西普治疗。对于患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。Wegener氏肉芽肿在一项平均持续时间为25个月安慰剂对照试验中，89名成年患者接受依那西普和标准疗法（包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮质激素），结果并未显示依那西普对Wegener氏肉芽肿的治疗有效。依那西普治疗组出现各种类型非皮肤恶性肿瘤的发生率显著高于对照组。不推荐使用依那西普治疗Wegener氏肉芽肿。治疗糖尿病患者的低血糖有报告对于接受糖尿病治疗的患者，开始使用依那西普后会伴有低血糖，需要对一些患者减少治疗糖尿病药物的使用。

三、恩利的临床试验

本节内容所展示的数据分别来自4个在成年类风湿关节炎患者中进行的随机对照临床试验和4个在成年强直性脊柱炎患者中进行的临床试验。[u]成人类风湿关节炎[/u]一项随机、双盲、安慰剂对照的研究对依那西普的有效性进行了评估。该研究评价了234位活动性类风湿关节炎患者，这些患者至少使用了一种但不超过四种改善病情的抗风湿药物（DMARD）治疗无效，连续6个月每周2次皮下注射给予10mg或25mg依那西普或安慰剂。将这项对照试验的结果以美国风湿病学会（ACR）反应标准对类风湿关节炎改善的百分比进行呈现。在治疗第3个月和第6个月，依那西普治疗患者的ACR20和ACR50反应高于安慰剂对照组（第3个月和第6个月依那西普的ACR20分别为62%和59%，安慰剂的ACR20分别为23%和11%，依那西普的ACR50分别为41%和40%，安慰剂的ACR50分别为8%和5%；在所有时间点依那西普与安慰剂的ACR20和ACR50反应进行比较的p[0.01）。接受依那西普治疗的患者中约有15%在3个月和6个月时达到ACR70，与之相比，安慰剂治疗组的患者则少于5%。依那西普治疗组的患者中，临床疗效一般在开始治疗后1-2周内出现，基本上总会在3个月内出现。试验可见剂量效应关系，10mg剂量的疗效介于安慰剂与25mg之间。对于ACR标准中所有指标以及ACR中没有涉及的其他RA指标，如晨僵，依那西普都明显优于安慰剂。试验中每三个月要进行一次健康评价问卷（HAQ），对包括残疾、生活力、精神健康状态、一般健康状态以及关节炎相关的健康状况子项进行评价。与安慰剂组相比，依那西普治疗的患者在第3个月和6个月时，HAQ的所有亚项均有所改善。依那西普停药后，关节炎症状一般在一个月内再次出现。停药达24个月后再次使用依那西普治疗，根据开放性研究结果，这些患者能和未中断用药的患者取得一致的临床疗效。在接受依那西普连续治疗的开放性延长期治疗的患者中，已经观察到长达10年的持续疗效。在一项随机、活性药对照的研究中对依那西普与甲氨蝶呤有效性进行了比较，该试验以盲性放射相评价作为主要终点，在632位从未接受过甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎成人患者中（病程[3年）进行。连续24个月每周两次皮下注射10mg或25mg的依那西普，甲氨蝶呤的剂量在试验的前8周从每周7.5mg逐渐增加到每周20mg，并持续到24个月。25mg依那西普组在治疗2周内包括活动性发作在内的临床改善效果与先前进行的试验相同，并持续到24个月。在用药前患者中度失能，平均HAQ值为1.4到1.5。25mg依那西普治疗12个月后获得实质性改善，约44%的患者HAQ达到正常值（小于0.5）。这个效果可以维持到研究的第二年。在此研究中，关节结构性损伤采用放射相评价，以Sharp总分（TSS）及组成部分即侵蚀（Erosions）评分、关节间隙狭窄（JSN）评分的变化表示。获得手/腕和脚部在基线、第6个月、12个月、24个月的放射学图像。10mg依那西普对关节结构性损伤的效果始终低于25mg的依那西普。25mg依那西普在12个月和24个月的侵蚀评分都明显优于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤和25mg依那西普的TSS和JSN得分无显著的统计学差异。结果见下图。放射相变化：RA患者（病程[3年）中依那西普与甲氨蝶呤的比较另外一项活性对照的随机双盲试验中在682名成年类风湿关节炎患者中（病程从6个月至20年，平均5年，并对MTX外至少一种DMARD治疗不佳）比较了依那西普单独用药（25mg每周2次）、甲氨蝶呤单独用药（7.5-20mg每周1次，平均20mg）以及依那西普和甲氨蝶呤联合用药的临床有效性、安全性和放射学进展。与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药治疗组患者在第24和52周达到ACR20、ACR50、ACR70的比例以及DAS和HAQ评分改善显著提高（详见下表）。治疗24个月以后，与依那西普单独用药或甲氨蝶呤单独用药相比，依那西普/甲氨蝶呤联合用药的优势也较为显著。12个月的临床有效性结果：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为6个月-20年的RA患者12个月时，依那西普单药治疗比MTX单药治疗的放射相进展较小。与依那西普组或MTX单独用药相比，依那西普/MTX联用后放射相进展得到显著改善（参见下图）。放射相进展：比较依那西普、甲氨蝶呤以及依那西普/甲氨蝶呤合用治疗病程为6个月-20年的RA患者（治疗12个月的结果）治疗24个月后，与依那西普组或MTX单独用药相比，依那西普/MTX联用后放射性进展也得到显著改善。同样依那西普单药治疗也优于MTX单药治疗。在一项分析中，将试验中由于任何原因脱落的患者均视为发生进展，治疗24个月时与单独使用依那西普或甲氨蝶呤相比，依那西普与甲氨蝶呤合并使用后未出现进展（TSS改变≤0.5）的患者比例较高（分别为62%，50%和36%；p[0.05）。依那西普和甲氨蝶呤单独使用之间也具有显著性差异（p[0.05）。试验中完成全部24个月治疗的患者中，无进展率分别为78%、70%和61%。一项在420位活动性RA患者中进行的双盲、安慰剂对照的临床研究中评价50mg依那西普（25mg×2，皮下注射）每周一次给药的安全性和有效性。在此项研究中，给予53名受试者安慰剂、给予214名受试者50mg依那西普每周1次以及给予153名受试者25mg依那西普每周2次。在第8周，两种依那西普治疗方案对改善RA指征和症状的安全性和有效性相当；第16周的数据并未显示两种治疗方案具有可比性（非劣效）。[u]成人强直性脊柱炎[/u]在3项随机、双盲的研究中评价了依那西普治疗强直性脊柱炎的疗效，给药方案为每周2次给予25mg依那西普或安慰剂，试验总共入组401例患者，其中203例给予依那西普治疗。三个试验中最大的一个试验，入组的患者年龄在18岁到70岁之间（n=277），患有活动性的强直性脊柱炎，其定义为：平均晨僵持续时间和严重程度的视觉模拟评分（VAS）须≥30分，且有如下3项其它指标中的2项的VAS评分须≥30分：患者总体评价、夜间疼痛和背部总疼痛的VAS均值以及10项Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）问卷的平均评分。使用DMARDs、NSAIDs或皮质类固醇治疗的患者可在研究期间继续使用这些药物的稳定剂量。试验排除脊椎完全强直的患者。138例患者持续6个月每周两次皮下注射25 mg依那西普或安慰剂治疗（剂量设定是依据在RA患者中进行的剂量摸索试验确定的）。主要疗性指标是强直性脊柱炎评估指标（ASAS20）4项中至少有3项（包括患者的总体评价、背痛、BASFI和炎症）的改善≥20%（ASAS 20），且无剩余指标的恶化。ASAS 50和70反应者适用相同的标准，即分别有50%的改善或70%的改善。与安慰剂相比，在开始治疗后两周，依那西普治疗患者的ASAS20、ASAS50和ASAS 70得到显著改善。安慰剂对照试验中强直性脊柱炎患者的反应在接受依那西普治疗的强直性脊柱炎患者在第一次访视时（第2周）即出现临床反应，并在6个月的治疗期间一直保持不变。基线期接受药物联合治疗的和不联合用药的患者，临床疗效相似。在两个较小的强直性脊柱炎试验中也获得了类似的结果。第4项双盲、安慰剂对照的试验中入组了活动期强直性脊柱炎患者356例，评价给药方案为50mg（25×2）每周1次皮下给药与25mg每周2次皮下给药的安全性和有效性。50mg每周1次与25mg每周2次给药的安全性和有效性特点相似。[国内临床试验]国内开展了两项针对活动性类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）的注册临床试验。第一项临床试验是为期24周的随机、多中心、安慰剂对照研究，评价依那西普在未能对甲氨蝶呤有效应答的中国活动性类风湿关节炎（RA）受试者中的疗效和安全性（0881A1-319-CN）。该研究比较正在接受甲氨蝶呤（MTX）治疗的RA患者，每周一次皮下注射50mg依那西普与安慰剂的疗效和安全性，包括12周双盲治疗阶段和12周安全性开放研究阶段。双盲期共入组156例患者，其中依那西普 MTX组77例，安慰剂 MTX组79例；共149例受试者完成双盲期治疗， 146例完成开放期治疗。经过12周治疗，依那西普 MTX组有62.3%（48/77例）的受试者达到ACR20（主要终点），其可信区间为[51.5~73.2%]，比安慰剂 MTX组（22.8%）高约40%，比例差值的95%可信区间为[25~54%]。给药第4周时，两组间的比例差值为23%，其95%可信区间为[9~36%]。此结果具有显著的意义，表明依那西普 MTX起效迅速，与安慰剂 MTX相比显著改善RA。超过24周的给药证明，依那西普 MTX的安全性与耐药性与之前的全球临床研究结果保持一致。另一项是为期12周针对中国强直性脊柱炎（AS）受试者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床研究，包括6周双盲治疗阶段和6周的开放性治疗阶段（0881A1-322-CN）。双盲治疗期，受试者随机接受50mg依那西普或安慰剂每周一次皮下给药。共入组152例受试者，其中依那西普组74例，安慰剂组78例；147例受试者完成开放治疗。经过6周治疗，依那西普组有86.5%（64/74例）受试者达到ASAS20[主要终点]，其95%可信区间[78.7~94.3%]，比安慰剂组高57%，比例差值的95%可信区间为[44.2~69.8%]。给药第2周时，两组间获得反应的患者比例差为45.3%，可信区间为95%。具有显著意义，表明依那西普起效迅速，与安慰剂相比显著改善强直性脊柱炎。12周的给药证明，依那西普 MTX的安全性与耐药性与全球临床研究结果保持一致。

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